En 1536, el español Pedro de Mendoza fundó la población llamándola Santa María del Buen Ayre. Donde se cree que se fundó fue en la Vuelta de Rocha (La Boca), aunque otros afirman que posiblemente fue en el Parque Lezama (San Telmo). Los colonos entraron en conflicto con los querandíes, una tribu de indígenas de la pampa; tras cinco años de carestías y luchas contra los nativos, los colonos decidieron abandonar el asentamiento en 1541.
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